In einer kürzlichen „Frag den Autor“-Sitzung diskutierte Professor Kudo mit Professor Dufour die LEAP-012-Studie und ihre Auswirkungen auf die Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die Studie mit dem Titel „TACE kombiniert mit Lenvatinib plus Pembrolizumab versus Dual-Placebo für inoperables, nicht-metastasiertes HCC LEAP-012“ untersucht einen neuen Ansatz zur Behandlung dieser Erkrankung.
Hintergrund
Seit Jahren besteht Interesse daran, lokale Therapien mit systemischen Behandlungen für das hepatozelluläre Karzinom zu kombinieren. Frühere Studien, die TACE mit TKIs wie Sorafenib kombinierten, waren erfolglos. Die EMERALD-Studie zeigte positive Ergebnisse für eine Kombination von TACE mit einer systemischen Behandlung, und nun zeigt auch die LEAP-012-Studie positive Ergebnisse.
Studiendesign von LEAP-012
LEAP-012 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie. Das Studiendesign umfasste den Vergleich von Lenvatinib plus Pembrolizumab plus TACE versus Dual-Placebo plus TACE bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom im Intermediärstadium ohne vaskuläre Invasion oder extrahepatische Erkrankung. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 entweder der Behandlungsgruppe oder der Placebogruppe zugeteilt.
- Endpunkte: Die primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Die Studie würde als positiv angesehen, wenn einer der beiden Endpunkte erreicht würde.
- Stratifizierungsfaktoren: Die Studie umfasste Stratifizierungsfaktoren wie den AFP-Wert (höher oder niedriger als 400 Nanogramm pro ml), den Wert der Tumorlast (bis zu 6, 6-12 oder über 12) und den ALBI-Grad.
- Zeitpunkt der Behandlung: In einzigartiger Weise wurde Lenvatinib plus Pembrolizumab zwei bis vier Wochen vor der ersten TACE-Sitzung eingeführt und nach der TACE bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt. Dies unterscheidet sich von anderen Studien .
Wichtigste Ergebnisse
Die wichtigsten Ergebnisse der LEAP-012-Studie waren positiv .
- PFS: Das progressionsfreie Überleben erreichte seinen primären Endpunkt mit einer Hazard Ratio von 0,66 . Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 14,6 Monate in der Lenvatinib-plus-Pembrolizumab-Gruppe und 10,0 Monate in der Placebogruppe.
- OS: Die Ereignisse des Gesamtüberlebens waren unreif, aber es wurde ein optimistischer Trend beobachtet, mit einer Hazard Ratio von 0,80 . Die 24-Monats-Gesamtüberlebensrate betrug 75 % in der Lenvatinib-plus-Pembrolizumab-Gruppe und 69 % in der Placebogruppe.
- Unerwünschte Ereignisse: Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher traten in der Lenvatinib-plus-Pembrolizumab-Gruppe (71 %) häufiger auf als in der Placebogruppe (32 %), wobei Hypertonie und eine Abnahme der Thrombozytenzahl am häufigsten auftraten.
Begründung für den Therapieansatz
Die Begründung für die Einführung von Lenvatinib vor der TACE basiert auf folgenden Punkten:
- Anti-VEGF-Aktivität: Lenvatinib enthält eine Anti-VEGF-Aktivität, die die Wirksamkeit der TACE verbessern kann, indem es abnormale Gefäßzellen normalisiert und die Medikamentenverabreichung verbessert .
- TACE-induzierte Hypoxie: TACE induziert eine Hypoxie, die den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) erhöht und die Anti-Immunzellen vermehren kann . Lenvatinib hilft, diesem Effekt entgegenzuwirken .
Auswirkungen auf den Behandlungsstandard
Professor Kudo ist der Ansicht, dass für nicht-metastasiertes HCC die TACE in Kombination mit IO plus Anti-VEGF der Behandlungsstandard sein sollte . Die LEAP-012-Studie sowie andere positive Phase-3-Studien verändern das Gebiet und bieten eine sichere und verträgliche Kombination, die den Patienten zugute kommt . Das Abstract der Studie kommt zu dem Schluss, dass TACE plus Lenvatinib plus Pembrolizumab eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu TACE plus Placebo bei Patienten mit inoperablem, nicht-metastasiertem hepatozellulärem Karzinom zeigte.